DOI: https://doi.org/10.23857/fipcaec.v7i4

 

Caracterizaci�n cl�nica y molecular de las variantes del gen CFTR en pacientes con fibrosis qu�stica

 

Clinical and molecular characterization of CFTR gene variants in patients with cystic fibrosis

 

Caracteriza��o cl�nica e molecular de variantes do gene CFTR em pacientes com fibrose c�stica

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: barragan-brian4068@unesum.edu.ec

 

�

* �Recepci�n: 22/08/2022��� * Aceptaci�n: 12/10/2022�� *Publicaci�n: 20/11/2022

 

 

1.      Maestr�a en Ciencias de Laboratorio Cl�nico, Facultad de Salud, Universidad Estatal del Sur de Manab�, Jipijapa, Ecuador.

2.      Maestr�a en Ciencias de Laboratorio Cl�nico, Facultad de Salud, Universidad Estatal del Sur de Manab�, Jipijapa, Ecuador.

Resumen

Fibrosis Qu�stica es una enfermedad gen�tica, causada por una falla del gen CFTR. Se describe como una tr�ada de enfermedad pulmonar obstructiva cr�nica, insuficiencia pancre�tica exocrina y elevaci�n de la concentraci�n de cloruros en sudor. El objetivo general es realizar una investigaci�n bibliogr�fica en la cual se describa la relaci�n entre manifestaciones cl�nicas y moleculares del gen CFTR, usando las bases cient�ficas como PUBMED, SCIELO, GOOGLE SCHOLAR de los �ltimos 20 a�os; En Ecuador se reporta 1 caso por cada 11.000 nacimientos, profesionales han concordado que el diagn�stico es tard�o a pesar de ser de las m�s comunes de las enfermedades raras; Aunque la Fibrosis Qu�stica existe en toda Latinoam�rica en el Ecuador han sido escasos los estudios que permitan visibilizar esta problem�tica. Pa�ses de la regi�n la han incluido dentro de sus programas de tamizaje neonatal de forma gratuita y obligatoria, logrando mejorar su diagn�stico y tratamiento y por ende evidenciar cifras que se apegan a la realidad. En conclusi�n, es necesario realizar un estudio de la poblaci�n ecuatoriana que permita identificar aquellas variantes gen�ticas del gen CFTR, lograr identificar las variantes m�s frecuentes, aquellas que sean nativas y contrastar con las que han sido reportadas a nivel mundial.

Palabras clave: Gen�tica; Variante; CFTR; NGS; Enfermedad Pulmonar.

 

Abstract

Cystic Fibrosis is a genetic disease, caused by a failure of the CFTR gene. It is described as a triad of chronic obstructive pulmonary disease, exocrine pancreatic insufficiency, and elevated sweat chloride concentration. The general objective is to carry out a bibliographical investigation in which the relationship between clinical and molecular manifestations of the CFTR gene is described, using scientific bases such as PUBMED, SCIELO, GOOGLE SCHOLAR of the last 20 years; In Ecuador, 1 case is reported for every 11,000 births. Professionals have agreed that diagnosis is late despite being one of the most common rare diseases; Although Cystic Fibrosis exists throughout Latin America, in Ecuador there have been few studies that make this problem visible. Countries in the region have included it in their free and mandatory neonatal screening programs, managing to improve its diagnosis and treatment and therefore show figures that are true to reality. In conclusion, it is necessary to carry out a study of the Ecuadorian population that allows to identify those genetic variants of the CFTR gene, to identify the most frequent variants, those that are native, and to contrast with those that have been reported worldwide.

Keywords: Genetics; Variant; CFTR; NGS; Lung disease.

 

Resumo

A Fibrose C�stica � uma doen�a gen�tica, causada por uma falha do gene CFTR. � descrita como uma tr�ade de doen�a pulmonar obstrutiva cr�nica, insufici�ncia pancre�tica ex�crina e concentra��o elevada de cloreto no suor. O objetivo geral � realizar uma investiga��o bibliogr�fica em que seja descrita a rela��o entre as manifesta��es cl�nicas e moleculares do gene CFTR, utilizando bases cient�ficas como PUBMED, SCIELO, GOOGLE SCHOLAR dos �ltimos 20 anos; No Equador, 1 caso � relatado para cada 11.000 nascimentos.Os profissionais concordam que o diagn�stico � tardio, apesar de ser uma das doen�as raras mais comuns; Embora a Fibrose C�stica exista em toda a Am�rica Latina, no Equador existem poucos estudos que tornem este problema vis�vel. Os pa�ses da regi�o a inclu�ram em seus programas de triagem neonatal gratuitos e obrigat�rios, conseguindo melhorar seu diagn�stico e tratamento e, assim, apresentar n�meros condizentes com a realidade. Em conclus�o, � necess�rio realizar um estudo da popula��o equatoriana que permita identificar essas variantes gen�ticas do gene CFTR, identificar as variantes mais frequentes, as nativas, e contrastar com as que foram relatadas em todo o mundo.

Palavras-chave: Gen�tica; Variante; CFTR; NGS; Doen�a pulmonar.

 

Introducci�n

La fibrosis qu�stica es una enfermedad multisist�mica considerada la enfermedad gen�tica m�s com�n en Europa con una incidencia de 1� por cada 2000 nacidos vivos, en Latinoam�rica se reporta una incidencia de 1 por cada 3500-8500 nacidos vivos, mientras que en el Ecuador su incidencia es de 1 por cada 11.000 nacidos vivos, esta enfermedad produce la obstrucci�n de los conductos pancre�ticos y v�as respiratorias lo que conlleva en altos costos de tratamientos tanto para quienes la padecen como para el estado.

Esta enfermedad es producida por una mutaci�n en el gen CFTR que es el encargado de la formaci�n del canal de cloro que es estimulado por AMP (adenosinmonofosfato) c�clico, con ello este gen regula el flujo de agua y sodio adem�s de regular diversos canales de secreci�n en las c�lulas, una de las caracter�sticas principales de estos pacientes es la excreci�n excesiva de cloruros en el sudor que se los puede distinguir con una prueba denominada test de sudor.

La fibrosis qu�stica es una enfermedad progresiva, pero con medicamentos, una buena nutrici�n con adici�n de grasas poliinsaturadas, ejercicios de respiraci�n y ejercicio f�sico, es posible retrasar las consecuencias de la mucosidad dura para los diversos �rganos del cuerpo.

Diversos autores mencionan que el principal problema en el Ecuador es el desconocimiento de esta enfermedad, tomando en consideraci�n que cl�sicamente se conoce que es propia de pa�ses europeos ha sido muy poco estudiada. Debido a la variedad gen�tica del gen CFTR causante de la fibrosis qu�stica, los estudios deber�an enfocarse en analizar variantes gen�ticas que sean propias o nativas del pa�s, ya que se han demostrado que existen variantes propias de la poblaci�n ecuatoriana que deber�an estudiarse a profundidad.

Actualmente el promedio de vida en Norteam�rica y Europa es de 38 a�os, en Latinoam�rica de 20 a�os mientras que en el Ecuador el promedio de vida es de 9.5 a�os lo que se ve influenciado directamente por un diagn�stico tard�o.

En el presente proyecto de investigaci�n el an�lisis de las bases de datos cient�ficas permitir� describir la relaci�n entre fenotipo y genotipo de pacientes con FQ y permitir� evidenciar la necesidad de estudios m�s profundos en la poblaci�n ecuatoriana.

 

Materiales y m�todos

Dise�o y tipo de estudio

Se realiz� una investigaci�n de dise�o documental con car�cter descriptivo.

 

Estrategia de b�squeda

Se realiz� una b�squeda bibliogr�fica en las bases de datos cient�ficas PubMed, SciELO, Elsevier, Google Scholar, Organizaci�n Panamericana de la Salud (OPS), Organizaci�n Mundial de la Salud (OMS), Redalyc, Springer, libros, y reportes de salud. Se utilizaron los t�rminos MeSH: �fibrosis qu�stica�, �CFTR�, �Gen�tica�, �secuenciamiento�, �Biolog�a Molecular�. Se emplearon operadores booleanos �and�, �or�.

Criterio de inclusi�n

Para la recolecci�n de informaci�n se incluyeron las siguientes tipolog�as: art�culos a texto completo, de revisi�n, originales, metan�lisis y casos cl�nicos; tambi�n se consultaron p�ginas oficiales de la OMS y OPS referentes a la tem�tica de inter�s, para el an�lisis y b�squeda de las variantes se utiliz� CLINVAR y REFSEQ, publicados en un periodo comprendido entre el a�o 2006 a 2022, en idiomas ingl�s y espa�ol.

 

Criterio de exclusi�n

Se excluyeron art�culos no disponibles en versi�n completa, cartas al editor, opiniones, perspectivas, gu�as, blogs, res�menes o actas de congresos y simposios. Tambi�n fueron excluidos los art�culos sobre la tem�tica que estaban duplicados y realizados en otras poblaciones diferentes a la seleccionada en este estudio. La adecuaci�n de los art�culos seleccionados al tema del estudio, considerando los criterios de inclusi�n, fue realizada por el autor de forma independiente, con el fin de aumentar la fiabilidad y la seguridad del estudio.

 

Proceso de recolecci�n de datos

En la b�squeda inicial se encontraron 88 art�culos de las bases de datos antes mencionadas, y de acuerdo al cumplimiento de los criterios de exclusi�n y sistematizaci�n se seleccionaron 51 art�culos. Una vez seleccionados los art�culos, todos fueron evaluados de manera independiente, se consignaron las caracter�sticas b�sicas de publicaci�n, las caracter�sticas de dise�o de los estudios, los resultados y sus conclusiones.

 

S�ntesis de los resultados

Una vez recopilada la informaci�n se analizaron y consignaron el n�mero de art�culos incluidos, se realiz� el an�lisis respectivo y conclusiones del art�culo de revisi�n respondiendo a la pregunta de investigaci�n, se detalla las manifestaciones cl�nicas y las variantes gen�ticas reportadas en los �ltimos a�os

 

 

Resultados y discusi�n

De la b�squeda bibliogr�fica realizada para llevar a cabo los objetivos propuestos de la investigaci�n, se seleccionaron 51 art�culos de varios autores, para el primer objetivo se escogieron un total de 6 investigaciones centradas en resultados obtenidos en el Ecuador �nicamente, los cuales contaron con la informaci�n requerida para sustentar el estudio documental.

 

Tabla 1 Variantes Gen�ticas reportadas en el Ecuador.

 

An�lisis

La tabla 1 nos muestra los resultados obtenidos por estudios previos en el Ecuador, se puede evidenciar que la variante F508del es la m�s frecuente tal como se ha reportado a nivel mundial con una prevalencia entre el 20 al 30% cifra relativamente baja en comparaci�n de los datos reportados en la literatura cient�fica, llama la atenci�n que la variante H609R muestra una alta prevalencia en el Ecuador entre el 20 a 25%, posterior tenemos las variantes G85E,N1303K, L15P que muestran una prevalencia que oscila entre el 8 al 20%,� cabe mencionar que en la primera caracterizaci�n molecular realizada en el Ecuador las variantes de origen desconocido para la �poca abarcaban el 46%.

 

Pilares cl�nicos que permiten el hallazgo de fibrosis qu�stica

 

Tabla 2 Manifestaciones cl�nicas de la FQ

 

 

 

 

 

 

Diagn�stico molecular de la fibrosis Qu�stica

 

Tabla 3 Diagn�stico molecular de la fibrosis Qu�stica

 

An�lisis de Laboratorio utilizados en el diagn�stico de Fibrosis Qu�stica

 

Tabla 4� An�lisis de laboratorio utilizados en el diagn�stico de FQ

 

Relaci�n Genotipo- Fenotipo en pacientes con Fibrosis Qu�stica

Fenotipos cl�nicos m�s representativos reportados en la literatura cient�fica en relaci�n a la variante patog�nica reportada

Tabla 5Fenotipos Cl�nicos

Discusi�n

La fibrosis Qu�stica es considerada una de las enfermedades gen�ticas m�s comunes en la poblaci�n y es ampliamente descrita en la literatura cient�fica siendo el gen CFTR el primer gen humano identificado (Ortigosa, 2007), sin embargo, en Ecuador los estudios acerca de esta enfermedad son escasos y su diagn�stico tard�o, lo que se evidencia en su prevalencia que no ha cambiado desde el 2006 y la relaci�n con pa�ses de la regi�n.

El objetivo principal de esta investigaci�n fue llevar a cabo una investigaci�n documental bibliogr�fica con el fin de describir la relaci�n entre la caracter�sticas cl�nicas y moleculares de las variantes del gen CFTR en pacientes con fibrosis qu�stica. El objetivo se cumpli� utilizando las bases cient�ficas disponibles y de mayor relevancia a nivel mundial, para los resultados se utilizaron investigaciones y reportes centrados �nicamente en la poblaci�n ecuatoriana.

Describe las variantes reportadas en los estudios anteriormente descritos en la poblaci�n ecuatoriana �nicamente, se seleccionaron aquellas que mostraron un mayor porcentaje de evidencia y que se reportaron como patol�gicas. Se pudo evidenciar que la variante F508del es la predominante en la poblaci�n ecuatoriana con una prevalencia que oscila entre el 20 al 30%, Aquino y col (Aquino et al., 2017) determinaron que la variante f508del tiene una prevalencia de 22% en la poblaci�n peruana mientra que Reppeto y col. (Repetto L et al., 2001) en su estudio en poblaci�n chilena la frecuencia es de 40%,� aquella que difiere con la reportada en nuestro pa�s, llama la atenci�n la aparici�n de la variante H609R misma que fue reportada por primera ocasi�n en pacientes ecuatorianos en 2009 por Moya y col. (Moya-Quiles et al., 2009) y que actualmente se manifiesta en un alto porcentaje alcanzando una prevalencia que oscila entre 20 al 25% dicha variante se la debe tomar muy en cuenta ya que podr�a tratarse de una mutaci�n nativa o propia de la poblaci�n ecuatoriana, resaltan tambi�n las variantes G85E, G970S, W1098X, G330E, A455E, R1162X, N1303K en una proporci�n del 2 al 20%.

En relaci�n a las manifestaciones cl�nicas las pulmonares ocupan el primer lugar seguido de las gastrointestinales y las hep�ticas, existe una estrecha correlaci�n entre el tipo de mutaci�n y el grado de falla del CFTR y por lo tanto de las manifestaciones cl�nicas. Las mutaciones de clases 1, 2 y 3 generan niveles marcadamente bajos de CFTR, como ocurre en las F508, G542X y G551D, las que presentan severo y precoz compromiso respiratorio, acompa�ado de insuficiencia pancre�tica con malnutrici�n y sobrevida m�s corta. Mutaciones que permiten alguna producci�n de CFTR funcionante generan fenotipos m�s discretos, con compromiso respiratorio m�s leve y m�s tard�o, con suficiencia pancre�tica y mayor sobrevida; es el caso de mutaciones como R117H-5T y R347P. Algunas mutaciones generan s�lo infertilidad en varones, sin otro tipo de manifestaci�n, como ocurre en la R117H-7T, que se descubre en el estudio de infertilidad y azooespermia descrito por Aguilar y col.(Pi�a-Aguilar et al., 2013). La presencia de 2 mutaciones severas (aunque los 2 alelos tengan mutaciones diferentes) generan fenotipos severos. La presencia de un alelo con una mutaci�n discreta (aunque el otro alelo sea severo) genera fenotipos m�s leves (O et al., 2016).

Los fenotipos (rasgos f�sicos) que resaltan para las variantes gen�ticas reportadas anteriormente son muy variados partiendo desde problemas respiratorios, trastornos pancre�ticos, problemas intestinales, genitourinarios, problemas conductuales y neurol�gicos, de todos los s�ntomas analizados, s�lo la funci�n pancre�tica se relaciona directamente con el genotipo de los pacientes. En general, los pacientes con IP son homocigotos o heterocigotos compuestos para dos mutaciones graves, mientras que los pacientes con SP son homocigotos o heterocigotos compuestos con al menos una mutaci�n con funci�n residual. Como en todas las enfermedades recesivas, las mutaciones leves son dominantes sobre las graves

Cabe mencionar la importancia de identificar la variante causante de la enfermedad ya que se han desarrollado f�rmacos para tratar esta enfermedad tales como el ivacaftor, mismo que act�a directamente sobre la variante F508del y que de probarse su efectividad ser�a in�til para la diversa gama de variantes.

Uno de los objetivos de la investigaci�n fue describir los pilares cl�nicos y de laboratorio para el identificaci�n eficaz de Fibrosis Qu�stica, se analiz� la literatura cient�fica, logrando identificarlos y esquematizarlos, por lo cual se utiliz� un diagrama diagnostico que parte b�sicamente desde una correcta anamnesis y observaci�n de rasgos compatibles con la enfermedad o de una prueba de TIR positiva (tripsin�geno inmunoreactivo) realizada principalmente en pa�ses desarrollados durante el screening neonatal y que lastimosamente no se encuentra disponible en nuestro medio, de detectarse alguna anormalidad se procede con el test de cloruros o mejor conocido como test del sudor, un resultado positivo mayor a 60 mmol/L se considera como confirmatorio de FQ mientras que un resultado dudoso 30-59 mmol/L se recomienda repetir. La siguiente etapa son las pruebas moleculares, en las cuales si una prueba gen�tica el resultado obtenido es 2 mutaciones tenemos la confirmaci�n de FQ.

 

La investigaci�n ha permitido dilucidar� la necesidad de crear paneles gen�ticos de las variantes propias de la poblaci�n ecuatoriana, las mismas contribuir�an con diagn�sticos m�s eficaces, cabe mencionar la necesidad de inversi�n por parte de entidades gubernamentales ya que los estudios gen�ticos solo se encuentran disponibles en los laboratorio privados y con costes elevados que en ciertas circunstancias son dif�ciles de costear por quienes adolecen este tipo de enfermedades raras o hu�rfanas

Una vez analizados los datos de esta investigaci�n, permitieron corroborar la importancia de los estudios de laboratorio para la confirmaci�n de Fibrosis Qu�stica, salta a la luz la importancia de realizar estudios poblacionales de campo, estudiar las variantes gen�ticas de la poblaci�n ecuatoriana y determinar aquellas variantes predominantes en los ecuatorianos.

 

Conclusiones

La variante F508del es la mutaci�n m�s frecuente en la poblaci�n ecuatoriana seguida por la H609 y en menor proporci�n por las variantes G85E, G970S, W1098X, G330E, A455E, R1162X, N1303K; Las manifestaciones cl�nicas m�s relevantes son las respiratorias y pancre�ticas ya que se presentan en la mayor�a de los pacientes y son la causa principal de muerte de los pacientes afectados.

Los pilares diagn�sticos (manifestaciones cl�nicas, prueba de TIR, Test del sudor y an�lisis gen�tico) son pieza clave en la detecci�n de la enfermedad, adicionalmente son usadas pruebas complementarias como el DPN (diferencia potencial nasal), pruebas de imagen y an�lisis de laboratorio para evaluar la situaci�n actual del paciente.

Los pilares diagn�sticos perfectamente articulados entre s�, son la base fundamental para la identificaci�n de la FQ, la relaci�n fenotipo (rasgos observables) frente al genotipo (informaci�n gen�tica) han permitido la identificaci�n de mutaciones que resultan en manifestaciones m�s severas de la enfermedad como la F508del y la G542X y mutaciones como la R334W Y R117H que se asocian con manifestaciones leves y mejor pronostico.

 

Referencias

1.      Aquino, R., Protzel, A., Rivera, J., Abarca, H., Due�as, M., Nestarez, C., Purizaga, N., & Diringer, B. (2017). Frecuencia de las mutaciones m�s comunes del gen CFTR en pacientes peruanos con fibrosis qu�stica mediante la t�cnica ARMS-PCR. Revista Peruana de Medicina Experimental y Salud Publica, 34(1), 62�69. https://doi.org/10.17843/rpmesp.2017.341.2767

2.      Arrudi-Moreno, M., Garc�a-Romero, R., Samper-Villagrasa, P., S�nchez-Malo, M. J., & Martin-de-Vicente, C. (2021). Cribado neonatal de fibrosis qu�stica: An�lisis y diferencias de los niveles de tripsina inmunorreactiva en reci�n nacidos con cribado positivo. Anales de Pediatr�a, 95(1), 11�17. https://doi.org/10.1016/j.anpedi.2020.04.029

3.      Ch�vez, M. M. M. (2018). Manifestaciones respiratorias en la fibrosis qu�stica. 9.

4.      Comit� Nacional de Neumonolog�a, Comit� Nacional de Nutrici�n, Comit� Nacional de Gastroenterolog�a, & Grupo de Trabajo de Kinesiolog�a. (2021). [Guideline for the diagnosis and treatment of patients with cystic fibrosis. Update]. Archivos Argentinos De Pediatria, 119(1), s17�s35. https://doi.org/10.5546/aap.2021.s17

5.      Cystic Fibrosis: Clinical profile of 10 patients with R334W mutation compared to ?F508 homozigoty | European Respiratory Society. (s. f.). Recuperado 2 de septiembre de 2022, de https://erj.ersjournals.com/content/56/suppl_64/2766.abstract

6.      Darrah, R. J., Mitchell, A. L., Campanaro, C. K., Barbato, E. S., Litman, P., Sattar, A., Hodges, C. A., Drumm, M. L., & Jacono, F. J. (2016). Early pulmonary disease manifestations in cystic fibrosis mice. Journal of Cystic Fibrosis, 15(6), 736�744. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2016.05.002

7.      DeStefano, S., Gees, M., & Hwang, T.-C. (2018). Physiological and pharmacological characterization of the N1303K mutant CFTR. Journal of Cystic Fibrosis, 17(5), 573�581. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2018.05.011

8.      Destouni, A., Poulou, M., Kakourou, G., Vrettou, C., Tzetis, M., Traeger-Synodinos, J., & Kitsiou-Tzeli, S. (2016). Single-cell high resolution melting analysis: A novel, generic, pre-implantation genetic diagnosis (PGD) method applied to cystic fibrosis (HRMA CF-PGD). Journal of Cystic Fibrosis, 15(2), 163�170. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2015.09.009

9.      Domingo-Ribas, C., & Bosque-Garc�a, M. (2006). Prueba de la diferencia de potencial nasal para el diagn�stico de la fibrosis qu�stica. Archivos de Bronconeumolog�a, 42(1), 33�38. https://doi.org/10.1157/13083278

10.  Fern�ndez Olmos, A., & Fern�ndez Olmos, A. (2015, septiembre 11). Primoconolizaci�n por �Pseudomonas aeruginosa� en la colonizaci�n patog�nica broncopulmonar en fibrosis qu�stica: Diagn�stico por t�cnicas de microbiolog�a molecular, estudio de clonalidad y crecimiento en biofilm [Info:eu-repo/semantics/doctoralThesis]. Universidad Complutense de Madrid. https://eprints.ucm.es/id/eprint/36109/

11.  Figueredo Lago, J. E., Armas Cayarga, A., Gonz�lez Gonz�lez, Y. J., & Collazo Mesa, T. (2017). A simple, fast and inexpensive method for mutation scanning of CFTR gene. BMC Medical Genetics, 18(1), 58. https://doi.org/10.1186/s12881-017-0420-9

12.  Flores Garc�a, M. S. (2020). Variantes del gen CFTR en pacientes con diagn�stico de fibrosis qu�stica de la Fundaci�n Fundafiq Cuenca-Ecuador. https://repositorio.upch.edu.pe/handle/20.500.12866/8936

13.  Giler, �. P. V. (2006). Determinaci�n de las mutaciones m�s frecuentes en pacientes con fibrosis qu�stica, Ecuador. An�lisis de mutaciones en el gen CFTR por t�cnica de hibridaci�n reversa in situ y heterod�plex: Junio 1996�enero 2004. Medicina, 11(1), Art. 1.

14.  Gokdemir, Y., & Karadag, B. T. (2021). Sweat Testing and Recent Advances. Frontiers in Pediatrics, 9, 649904. https://doi.org/10.3389/fped.2021.649904

15.  J Burton, S., Hachem, C., & Abraham, J. M. (2021). Luminal Gastrointestinal Manifestations of Cystic Fibrosis. Current Gastroenterology Reports, 23(3), 4. https://doi.org/10.1007/s11894-021-00806-5

16.  Jensen, J. L., Jones, C. R., Kartsonaki, C., Packer, K. A., Adler, F. R., & Liou, T. G. (2017). Sleep Phase Delay in Cystic Fibrosis: A Potential New Manifestation of Cystic Fibrosis Transmembrane Regulator Dysfunction. Chest, 152(2), 386�393. https://doi.org/10.1016/j.chest.2017.03.057

17.  Kelly, T., & Buxbaum, J. (2015). Gastrointestinal Manifestations of Cystic Fibrosis. Digestive Diseases and Sciences, 60(7), 1903�1913. https://doi.org/10.1007/s10620-015-3546-7

18.  Koh, C., Sakiani, S., Surana, P., Zhao, X., Eccleston, J., Kleiner, D. E., Herion, D., Liang, T. J., Hoofnagle, J. H., Chernick, M., & Heller, T. (2017). Adult-onset cystic fibrosis liver disease: Diagnosis and characterization of an underappreciated entity. Hepatology, 66(2), 591�601. https://doi.org/10.1002/hep.29217

19.  Li, H., Lin, L., Hu, X., Li, C., & Zhang, H. (2019). Liver Failure in a Chinese Cystic Fibrosis Child With Homozygous R553X Mutation. Frontiers in Pediatrics, 7. https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fped.2019.00036

20.  Lucarelli, M., Porcaro, L., Biffignandi, A., Costantino, L., Giannone, V., Alberti, L., Bruno, S. M., Corbetta, C., Torresani, E., Colombo, C., & Seia, M. (2017). A New Targeted CFTR Mutation Panel Based on Next-Generation Sequencing Technology. The Journal of Molecular Diagnostics, 19(5), 788�800. https://doi.org/10.1016/j.jmoldx.2017.06.002

21.  Mart�nez, T. B. (2015). Detecci�n de mutaciones en el gen cftr mediante la t�cnica de rastreo de alta resoluci�n hrm e identificaci�n de las mismas por secuenciaci�n de nueva generaci�n en el diagn�stico gen�tico de la fibrosis qu�stica [Http://purl.org/dc/dcmitype/Text, Universidade de Santiago de Compostela]. https://dialnet.unirioja.es/servlet/tesis?codigo=135353

22.  Masekela, R., Zampoli, M., Westwood, A. T., White, D. A., Green, R. J., Olorunju, S., & Kwofie-Mensah, M. (2013). Phenotypic expression of the 3120+1G>A mutation in non-Caucasian children with cystic fibrosis in South Africa. Journal of Cystic Fibrosis: Official Journal of the European Cystic Fibrosis Society, 12(4), 363�366. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2012.11.003

23.  Morales de Mach�n, A., Fern�ndez, J., Delgado, W., �lvarez, F., Bracho, A., Hern�ndez, M. L., Sol�s, E., M�ndez, K., & Borjas, L. (2016). Identificaci�n de la mutaci�n ΔF508 en afectados con �leo meconial. Revista de Obstetricia y Ginecolog�a de Venezuela, 76(1), 53�59.

24.  Moya-Quiles, M. R., Glover, G., Mond�jar-L�pez, P., Pastor-Vivero, M. D., Fern�ndez-S�nchez, A., & S�nchez-Sol�s, M. (2009). CFTR H609R mutation in Ecuadorian patients with cystic fibrosis. Journal of Cystic Fibrosis, 8(4), 280�281. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2009.05.001

25.  Mutaci�n CFTR H609R en pacientes ecuatorianos con fibrosis qu�stica�ScienceDirect. (s. f.). Recuperado 3 de marzo de 2022, de https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1569199309000587

26.  O, M. G. P., H, R. I. B., & M, M. A. P. (2016). FIBROSIS QU�STICA AT�PICA Y ENFERMEDAD DEL CFTR: A PROP�SITO DE UN CASO DE TRAQUEOBRONCOPAT�A OSTEOCONDROPL�STICA. Neumolog�a Pedi�trica, 11(1), 44�48. https://doi.org/10.51451/np.v11i1.319

27.  Ortigosa, L. (2007). Fibrosis qu�stica: Aspectos diagn�sticos. Colombia M�dica, 38(1), 41�49.

28.  Ortiz, S. C., Aguirre, S. J., Flores, S., Maldonado, C., Mej�a, J., & Salinas, L. (2017). Spectrum of CFTR gene mutations in Ecuadorian cystic fibrosis patients: The second report of the p.H609R mutation. Molecular Genetics & Genomic Medicine, 5(6), 751�757. https://doi.org/10.1002/mgg3.337

29.  Pawlaczyk-Kamieńska, T., Borysewicz-Lewicka, M., Śniatała, R., Batura-Gabryel, H., & Cofta, S. (2019). Dental and periodontal manifestations in patients with cystic fibrosis�A systematic review. Journal of Cystic Fibrosis, 18(6), 762�771. https://doi.org/10.1016/j.jcf.2018.11.007

30.  Pi�a-Aguilar, R. E., Chima-Gal�n, M. del C., Yerena-de-Vega, M. de la C. A., Regalado-Hern�ndez, M. A., S�nchez-Guerrero, C., Garc�a-Ort�z, L., Santill�n-Hern�ndez, Y., & Moreno-Garc�a, J. D. (2013). Variantes gen�ticas asociadas con infertilidad masculina en pacientes mexicanos. Ginecolog�a y Obstetricia de M�xico, 81(05), 245�258.

31.  Repetto L, G., Poggi M, H., Harris D, P., Navarro M, H., S�nchez D, I., Guiraldes C, E., P�rez H, M. A., Boza R, M. L., Hunter M, B., Wevar C, M. E., Mediavilla R, M., & Foradori C, A. (2001). Identificaci�n de mutaciones en el gen CFTR en pacientes chilenos con fibrosis qu�stica. Revista m�dica de Chile, 129(8), 841�847. https://doi.org/10.4067/S0034-98872001000800001

32.  Rodr�guez Membrides, C. de la C., Cruz Carrazana, C. E., Mart�nez, M. D., Rodr�guez Membrides, C. de la C., Cruz Carrazana, C. E., & Mart�nez, M. D. (2021). Formas at�picas de presentaci�n de la fibrosis qu�stica: Edemas, anemia y lesiones en la piel. Revista Finlay, 11(2), 212�218.

33.  Roehmel, J. F., Kallinich, T., Staab, D., & Schwarz, C. (2019). Clinical manifestations and risk factors of arthropathy in cystic fibrosis. Respiratory Medicine, 147, 66�71. https://doi.org/10.1016/j.rmed.2019.01.003

34.  Ruiz-Cabezas, J. C., Barros, F., Sobrino, B., Garc�a, G., Burgos, R., Farhat, C., Castro, A., Mu�oz, L., Zambrano, A. K., Mart�nez, M., Montalv�n, M., & Paz-y-Mi�o, C. (2019). Mutational analysis of CFTR in the Ecuadorian population using next-generation sequencing. Gene, 696, 28�32. https://doi.org/10.1016/j.gene.2019.02.015

35.  Seoane, J. A. M., Reyes, I. L., Gonz�lez, E. N. S., �lvarez, A. A. E., S�nchez, C. C. B., & Mesa, T. C. (2019). Frecuencia de las mutaciones G85E y V754M en pacientes con diagn�stico cl�nico de fibrosis qu�stica. Revista Cubana de Gen�tica Comunitaria, 12(3), Art. 3.

36.  Sorio, C., Buffelli, M., Angiari, C., Ettorre, M., Johansson, J., Vezzalini, M., Viviani, L., Ricciardi, M., Verz�, G., Assael, B. M., & Melotti, P. (2011). Defective CFTR expression and function are detectable in blood monocytes: Development of a new blood test for cystic fibrosis. PloS One, 6(7), e22212. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0022212

37.  Sosnay, P. R., Siklosi, K. R., Van Goor, F., Kaniecki, K., Yu, H., Sharma, N., Ramalho, A. S., Amaral, M. D., Dorfman, R., Zielenski, J., Masica, D. L., Karchin, R., Millen, L., Thomas, P. J., Patrinos, G. P., Corey, M., Lewis, M. H., Rommens, J. M., Castellani, C., � Cutting, G. R. (2013). Defining the disease liability of variants in the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator gene. Nature Genetics, 45(10), Art. 10. https://doi.org/10.1038/ng.2745

38.  Thavamani, A., Salem, I., Sferra, T. J., & Sankararaman, S. (2021). Impact of Altered Gut Microbiota and Its Metabolites in Cystic Fibrosis. Metabolites, 11(2), Art. 2. https://doi.org/10.3390/metabo11020123

39.  Valle, �. P., Burgos, R. I., Valle, J. R., B�jar, D. E., & Ruiz-Cabezas, J.-C. (2007). Analysis of CFTR gene mutations and Cystic Fibrosis incidence in the Ecuatorian population. Investigaci�n Cl�nica, 48, 8.

 

 

 

 

�2022 por los autores.� Este art�culo es de acceso abierto y distribuido seg�n los t�rminos y condiciones de la licencia Creative Commons Atribuci�n-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional (CC BY-NC-SA 4.0) (https://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/).