DOI: https://doi.org/10.23857/fipcaec.v7i4

 

Caracterización clínica y molecular de las variantes del gen CFTR en pacientes con fibrosis quística

 

Clinical and molecular characterization of CFTR gene variants in patients with cystic fibrosis

 

Caracterização clínica e molecular de variantes do gene CFTR em pacientes com fibrose cística

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Correspondencia: barragan-brian4068@unesum.edu.ec

 

 

*  Recepción: 22/08/2022    * Aceptación: 12/10/2022   *Publicación: 20/11/2022

 

 

1.      Maestría en Ciencias de Laboratorio Clínico, Facultad de Salud, Universidad Estatal del Sur de Manabí, Jipijapa, Ecuador.

2.      Maestría en Ciencias de Laboratorio Clínico, Facultad de Salud, Universidad Estatal del Sur de Manabí, Jipijapa, Ecuador.

Resumen

Fibrosis Quística es una enfermedad genética, causada por una falla del gen CFTR. Se describe como una tríada de enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática exocrina y elevación de la concentración de cloruros en sudor. El objetivo general es realizar una investigación bibliográfica en la cual se describa la relación entre manifestaciones clínicas y moleculares del gen CFTR, usando las bases científicas como PUBMED, SCIELO, GOOGLE SCHOLAR de los últimos 20 años; En Ecuador se reporta 1 caso por cada 11.000 nacimientos, profesionales han concordado que el diagnóstico es tardío a pesar de ser de las más comunes de las enfermedades raras; Aunque la Fibrosis Quística existe en toda Latinoamérica en el Ecuador han sido escasos los estudios que permitan visibilizar esta problemática. Países de la región la han incluido dentro de sus programas de tamizaje neonatal de forma gratuita y obligatoria, logrando mejorar su diagnóstico y tratamiento y por ende evidenciar cifras que se apegan a la realidad. En conclusión, es necesario realizar un estudio de la población ecuatoriana que permita identificar aquellas variantes genéticas del gen CFTR, lograr identificar las variantes más frecuentes, aquellas que sean nativas y contrastar con las que han sido reportadas a nivel mundial.

Palabras clave: Genética; Variante; CFTR; NGS; Enfermedad Pulmonar.

 

Abstract

Cystic Fibrosis is a genetic disease, caused by a failure of the CFTR gene. It is described as a triad of chronic obstructive pulmonary disease, exocrine pancreatic insufficiency, and elevated sweat chloride concentration. The general objective is to carry out a bibliographical investigation in which the relationship between clinical and molecular manifestations of the CFTR gene is described, using scientific bases such as PUBMED, SCIELO, GOOGLE SCHOLAR of the last 20 years; In Ecuador, 1 case is reported for every 11,000 births. Professionals have agreed that diagnosis is late despite being one of the most common rare diseases; Although Cystic Fibrosis exists throughout Latin America, in Ecuador there have been few studies that make this problem visible. Countries in the region have included it in their free and mandatory neonatal screening programs, managing to improve its diagnosis and treatment and therefore show figures that are true to reality. In conclusion, it is necessary to carry out a study of the Ecuadorian population that allows to identify those genetic variants of the CFTR gene, to identify the most frequent variants, those that are native, and to contrast with those that have been reported worldwide.

Keywords: Genetics; Variant; CFTR; NGS; Lung disease.

 

Resumo

A Fibrose Cística é uma doença genética, causada por uma falha do gene CFTR. É descrita como uma tríade de doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência pancreática exócrina e concentração elevada de cloreto no suor. O objetivo geral é realizar uma investigação bibliográfica em que seja descrita a relação entre as manifestações clínicas e moleculares do gene CFTR, utilizando bases científicas como PUBMED, SCIELO, GOOGLE SCHOLAR dos últimos 20 anos; No Equador, 1 caso é relatado para cada 11.000 nascimentos.Os profissionais concordam que o diagnóstico é tardio, apesar de ser uma das doenças raras mais comuns; Embora a Fibrose Cística exista em toda a América Latina, no Equador existem poucos estudos que tornem este problema visível. Os países da região a incluíram em seus programas de triagem neonatal gratuitos e obrigatórios, conseguindo melhorar seu diagnóstico e tratamento e, assim, apresentar números condizentes com a realidade. Em conclusão, é necessário realizar um estudo da população equatoriana que permita identificar essas variantes genéticas do gene CFTR, identificar as variantes mais frequentes, as nativas, e contrastar com as que foram relatadas em todo o mundo.

Palavras-chave: Genética; Variante; CFTR; NGS; Doença pulmonar.

 

Introducción

La fibrosis quística es una enfermedad multisistémica considerada la enfermedad genética más común en Europa con una incidencia de 1  por cada 2000 nacidos vivos, en Latinoamérica se reporta una incidencia de 1 por cada 3500-8500 nacidos vivos, mientras que en el Ecuador su incidencia es de 1 por cada 11.000 nacidos vivos, esta enfermedad produce la obstrucción de los conductos pancreáticos y vías respiratorias lo que conlleva en altos costos de tratamientos tanto para quienes la padecen como para el estado.

Esta enfermedad es producida por una mutación en el gen CFTR que es el encargado de la formación del canal de cloro que es estimulado por AMP (adenosinmonofosfato) cíclico, con ello este gen regula el flujo de agua y sodio además de regular diversos canales de secreción en las células, una de las características principales de estos pacientes es la excreción excesiva de cloruros en el sudor que se los puede distinguir con una prueba denominada test de sudor.

La fibrosis quística es una enfermedad progresiva, pero con medicamentos, una buena nutrición con adición de grasas poliinsaturadas, ejercicios de respiración y ejercicio físico, es posible retrasar las consecuencias de la mucosidad dura para los diversos órganos del cuerpo.

Diversos autores mencionan que el principal problema en el Ecuador es el desconocimiento de esta enfermedad, tomando en consideración que clásicamente se conoce que es propia de países europeos ha sido muy poco estudiada. Debido a la variedad genética del gen CFTR causante de la fibrosis quística, los estudios deberían enfocarse en analizar variantes genéticas que sean propias o nativas del país, ya que se han demostrado que existen variantes propias de la población ecuatoriana que deberían estudiarse a profundidad.

Actualmente el promedio de vida en Norteamérica y Europa es de 38 años, en Latinoamérica de 20 años mientras que en el Ecuador el promedio de vida es de 9.5 años lo que se ve influenciado directamente por un diagnóstico tardío.

En el presente proyecto de investigación el análisis de las bases de datos científicas permitirá describir la relación entre fenotipo y genotipo de pacientes con FQ y permitirá evidenciar la necesidad de estudios más profundos en la población ecuatoriana.

 

Materiales y métodos

Diseño y tipo de estudio

Se realizó una investigación de diseño documental con carácter descriptivo.

 

Estrategia de búsqueda

Se realizó una búsqueda bibliográfica en las bases de datos científicas PubMed, SciELO, Elsevier, Google Scholar, Organización Panamericana de la Salud (OPS), Organización Mundial de la Salud (OMS), Redalyc, Springer, libros, y reportes de salud. Se utilizaron los términos MeSH: “fibrosis quística”, “CFTR”, “Genética”, “secuenciamiento”, “Biología Molecular”. Se emplearon operadores booleanos “and”, “or”.

Criterio de inclusión

Para la recolección de información se incluyeron las siguientes tipologías: artículos a texto completo, de revisión, originales, metanálisis y casos clínicos; también se consultaron páginas oficiales de la OMS y OPS referentes a la temática de interés, para el análisis y búsqueda de las variantes se utilizó CLINVAR y REFSEQ, publicados en un periodo comprendido entre el año 2006 a 2022, en idiomas inglés y español.

 

Criterio de exclusión

Se excluyeron artículos no disponibles en versión completa, cartas al editor, opiniones, perspectivas, guías, blogs, resúmenes o actas de congresos y simposios. También fueron excluidos los artículos sobre la temática que estaban duplicados y realizados en otras poblaciones diferentes a la seleccionada en este estudio. La adecuación de los artículos seleccionados al tema del estudio, considerando los criterios de inclusión, fue realizada por el autor de forma independiente, con el fin de aumentar la fiabilidad y la seguridad del estudio.

 

Proceso de recolección de datos

En la búsqueda inicial se encontraron 88 artículos de las bases de datos antes mencionadas, y de acuerdo al cumplimiento de los criterios de exclusión y sistematización se seleccionaron 51 artículos. Una vez seleccionados los artículos, todos fueron evaluados de manera independiente, se consignaron las características básicas de publicación, las características de diseño de los estudios, los resultados y sus conclusiones.

 

Síntesis de los resultados

Una vez recopilada la información se analizaron y consignaron el número de artículos incluidos, se realizó el análisis respectivo y conclusiones del artículo de revisión respondiendo a la pregunta de investigación, se detalla las manifestaciones clínicas y las variantes genéticas reportadas en los últimos años

 

 

Resultados y discusión

De la búsqueda bibliográfica realizada para llevar a cabo los objetivos propuestos de la investigación, se seleccionaron 51 artículos de varios autores, para el primer objetivo se escogieron un total de 6 investigaciones centradas en resultados obtenidos en el Ecuador únicamente, los cuales contaron con la información requerida para sustentar el estudio documental.

 

Tabla 1 Variantes Genéticas reportadas en el Ecuador.

 

Análisis

La tabla 1 nos muestra los resultados obtenidos por estudios previos en el Ecuador, se puede evidenciar que la variante F508del es la más frecuente tal como se ha reportado a nivel mundial con una prevalencia entre el 20 al 30% cifra relativamente baja en comparación de los datos reportados en la literatura científica, llama la atención que la variante H609R muestra una alta prevalencia en el Ecuador entre el 20 a 25%, posterior tenemos las variantes G85E,N1303K, L15P que muestran una prevalencia que oscila entre el 8 al 20%,  cabe mencionar que en la primera caracterización molecular realizada en el Ecuador las variantes de origen desconocido para la época abarcaban el 46%.

 

Pilares clínicos que permiten el hallazgo de fibrosis quística

 

Tabla 2 Manifestaciones clínicas de la FQ

 

 

 

 

 

 

Diagnóstico molecular de la fibrosis Quística

 

Tabla 3 Diagnóstico molecular de la fibrosis Quística

 

Análisis de Laboratorio utilizados en el diagnóstico de Fibrosis Quística

 

Tabla 4  Análisis de laboratorio utilizados en el diagnóstico de FQ

 

Relación Genotipo- Fenotipo en pacientes con Fibrosis Quística

Fenotipos clínicos más representativos reportados en la literatura científica en relación a la variante patogénica reportada

Tabla 5Fenotipos Clínicos

Discusión

La fibrosis Quística es considerada una de las enfermedades genéticas más comunes en la población y es ampliamente descrita en la literatura científica siendo el gen CFTR el primer gen humano identificado (Ortigosa, 2007), sin embargo, en Ecuador los estudios acerca de esta enfermedad son escasos y su diagnóstico tardío, lo que se evidencia en su prevalencia que no ha cambiado desde el 2006 y la relación con países de la región.

El objetivo principal de esta investigación fue llevar a cabo una investigación documental bibliográfica con el fin de describir la relación entre la características clínicas y moleculares de las variantes del gen CFTR en pacientes con fibrosis quística. El objetivo se cumplió utilizando las bases científicas disponibles y de mayor relevancia a nivel mundial, para los resultados se utilizaron investigaciones y reportes centrados únicamente en la población ecuatoriana.

Describe las variantes reportadas en los estudios anteriormente descritos en la población ecuatoriana únicamente, se seleccionaron aquellas que mostraron un mayor porcentaje de evidencia y que se reportaron como patológicas. Se pudo evidenciar que la variante F508del es la predominante en la población ecuatoriana con una prevalencia que oscila entre el 20 al 30%, Aquino y col (Aquino et al., 2017) determinaron que la variante f508del tiene una prevalencia de 22% en la población peruana mientra que Reppeto y col. (Repetto L et al., 2001) en su estudio en población chilena la frecuencia es de 40%,  aquella que difiere con la reportada en nuestro país, llama la atención la aparición de la variante H609R misma que fue reportada por primera ocasión en pacientes ecuatorianos en 2009 por Moya y col. (Moya-Quiles et al., 2009) y que actualmente se manifiesta en un alto porcentaje alcanzando una prevalencia que oscila entre 20 al 25% dicha variante se la debe tomar muy en cuenta ya que podría tratarse de una mutación nativa o propia de la población ecuatoriana, resaltan también las variantes G85E, G970S, W1098X, G330E, A455E, R1162X, N1303K en una proporción del 2 al 20%.

En relación a las manifestaciones clínicas las pulmonares ocupan el primer lugar seguido de las gastrointestinales y las hepáticas, existe una estrecha correlación entre el tipo de mutación y el grado de falla del CFTR y por lo tanto de las manifestaciones clínicas. Las mutaciones de clases 1, 2 y 3 generan niveles marcadamente bajos de CFTR, como ocurre en las F508, G542X y G551D, las que presentan severo y precoz compromiso respiratorio, acompañado de insuficiencia pancreática con malnutrición y sobrevida más corta. Mutaciones que permiten alguna producción de CFTR funcionante generan fenotipos más discretos, con compromiso respiratorio más leve y más tardío, con suficiencia pancreática y mayor sobrevida; es el caso de mutaciones como R117H-5T y R347P. Algunas mutaciones generan sólo infertilidad en varones, sin otro tipo de manifestación, como ocurre en la R117H-7T, que se descubre en el estudio de infertilidad y azooespermia descrito por Aguilar y col.(Piña-Aguilar et al., 2013). La presencia de 2 mutaciones severas (aunque los 2 alelos tengan mutaciones diferentes) generan fenotipos severos. La presencia de un alelo con una mutación discreta (aunque el otro alelo sea severo) genera fenotipos más leves (O et al., 2016).

Los fenotipos (rasgos físicos) que resaltan para las variantes genéticas reportadas anteriormente son muy variados partiendo desde problemas respiratorios, trastornos pancreáticos, problemas intestinales, genitourinarios, problemas conductuales y neurológicos, de todos los síntomas analizados, sólo la función pancreática se relaciona directamente con el genotipo de los pacientes. En general, los pacientes con IP son homocigotos o heterocigotos compuestos para dos mutaciones graves, mientras que los pacientes con SP son homocigotos o heterocigotos compuestos con al menos una mutación con función residual. Como en todas las enfermedades recesivas, las mutaciones leves son dominantes sobre las graves

Cabe mencionar la importancia de identificar la variante causante de la enfermedad ya que se han desarrollado fármacos para tratar esta enfermedad tales como el ivacaftor, mismo que actúa directamente sobre la variante F508del y que de probarse su efectividad sería inútil para la diversa gama de variantes.

Uno de los objetivos de la investigación fue describir los pilares clínicos y de laboratorio para el identificación eficaz de Fibrosis Quística, se analizó la literatura científica, logrando identificarlos y esquematizarlos, por lo cual se utilizó un diagrama diagnostico que parte básicamente desde una correcta anamnesis y observación de rasgos compatibles con la enfermedad o de una prueba de TIR positiva (tripsinógeno inmunoreactivo) realizada principalmente en países desarrollados durante el screening neonatal y que lastimosamente no se encuentra disponible en nuestro medio, de detectarse alguna anormalidad se procede con el test de cloruros o mejor conocido como test del sudor, un resultado positivo mayor a 60 mmol/L se considera como confirmatorio de FQ mientras que un resultado dudoso 30-59 mmol/L se recomienda repetir. La siguiente etapa son las pruebas moleculares, en las cuales si una prueba genética el resultado obtenido es 2 mutaciones tenemos la confirmación de FQ.

 

La investigación ha permitido dilucidar  la necesidad de crear paneles genéticos de las variantes propias de la población ecuatoriana, las mismas contribuirían con diagnósticos más eficaces, cabe mencionar la necesidad de inversión por parte de entidades gubernamentales ya que los estudios genéticos solo se encuentran disponibles en los laboratorio privados y con costes elevados que en ciertas circunstancias son difíciles de costear por quienes adolecen este tipo de enfermedades raras o huérfanas

Una vez analizados los datos de esta investigación, permitieron corroborar la importancia de los estudios de laboratorio para la confirmación de Fibrosis Quística, salta a la luz la importancia de realizar estudios poblacionales de campo, estudiar las variantes genéticas de la población ecuatoriana y determinar aquellas variantes predominantes en los ecuatorianos.

 

Conclusiones

La variante F508del es la mutación más frecuente en la población ecuatoriana seguida por la H609 y en menor proporción por las variantes G85E, G970S, W1098X, G330E, A455E, R1162X, N1303K; Las manifestaciones clínicas más relevantes son las respiratorias y pancreáticas ya que se presentan en la mayoría de los pacientes y son la causa principal de muerte de los pacientes afectados.

Los pilares diagnósticos (manifestaciones clínicas, prueba de TIR, Test del sudor y análisis genético) son pieza clave en la detección de la enfermedad, adicionalmente son usadas pruebas complementarias como el DPN (diferencia potencial nasal), pruebas de imagen y análisis de laboratorio para evaluar la situación actual del paciente.

Los pilares diagnósticos perfectamente articulados entre sí, son la base fundamental para la identificación de la FQ, la relación fenotipo (rasgos observables) frente al genotipo (información genética) han permitido la identificación de mutaciones que resultan en manifestaciones más severas de la enfermedad como la F508del y la G542X y mutaciones como la R334W Y R117H que se asocian con manifestaciones leves y mejor pronostico.

 

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