Resumen
Fibrosis Quística es una enfermedad
genética, causada por una falla del gen CFTR. Se describe como una tríada de
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, insuficiencia pancreática exocrina y
elevación de la concentración de cloruros en sudor. El objetivo general es
realizar una investigación bibliográfica en la cual se describa la relación
entre manifestaciones clínicas y moleculares del gen CFTR, usando las bases
científicas como PUBMED, SCIELO, GOOGLE SCHOLAR de los últimos 20 años; En
Ecuador se reporta 1 caso por cada 11.000 nacimientos, profesionales han
concordado que el diagnóstico es tardío a pesar de ser de las más comunes de
las enfermedades raras; Aunque la Fibrosis Quística existe en toda
Latinoamérica en el Ecuador han sido escasos los estudios que permitan
visibilizar esta problemática. Países de la región la han incluido dentro de
sus programas de tamizaje neonatal de forma gratuita y obligatoria, logrando
mejorar su diagnóstico y tratamiento y por ende evidenciar cifras que se apegan
a la realidad. En conclusión, es necesario realizar un estudio de la población
ecuatoriana que permita identificar aquellas variantes genéticas del gen CFTR,
lograr identificar las variantes más frecuentes, aquellas que sean nativas y
contrastar con las que han sido reportadas a nivel mundial.
Palabras Claves:
Genética; variante; CFTR; NGS; enfermedad pulmonar.
Abstract
Cystic Fibrosis is a
genetic disease, caused by a failure of the CFTR gene. It is described as a
triad of chronic obstructive pulmonary disease, exocrine pancreatic
insufficiency, and elevated sweat chloride concentration. The general objective
is to carry out a bibliographical investigation in which the relationship
between clinical and molecular manifestations of the CFTR gene is described,
using scientific bases such as PUBMED, SCIELO, GOOGLE SCHOLAR of the last 20
years; In Ecuador, 1 case is reported for every 11,000 births. Professionals
have agreed that diagnosis is late despite being one of the most common rare
diseases; Although Cystic Fibrosis exists throughout Latin America, in Ecuador
there have been few studies that make this problem visible. Countries in the
region have included it in their free and mandatory neonatal screening
programs, managing to improve its diagnosis and treatment and therefore show
figures that are true to reality. In conclusion, it is necessary to carry out a
study of the Ecuadorian population that allows to identify those genetic
variants of the CFTR gene, to identify the most frequent variants, those that
are native, and to contrast with those that have been reported worldwide.
Key Words:
Genetics; variant; CFTR; NGS; lung disease.
Resumo
A Fibrose Cística é uma
doença genética, causada por uma falha do gene CFTR. É descrita como uma tríade
de doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência pancreática exócrina e
concentração elevada de cloreto no suor. O objetivo geral é realizar uma
investigação bibliográfica em que seja descrita a relação entre as
manifestações clínicas e moleculares do gene CFTR, utilizando bases científicas
como PUBMED, SCIELO, GOOGLE SCHOLAR dos últimos 20 anos; No Equador, 1 caso é
relatado para cada 11.000 nascimentos.Os profissionais concordam que o diagnóstico
é tardio, apesar de ser uma das doenças raras mais comuns; Embora a Fibrose
Cística exista em toda a América Latina, no Equador existem poucos estudos que
tornem este problema visível. Os países da região a incluíram em seus programas
de triagem neonatal gratuitos e obrigatórios, conseguindo melhorar seu
diagnóstico e tratamento e, assim, apresentar números condizentes com a
realidade. Em conclusão, é necessário realizar um estudo da população
equatoriana para identificar essas variantes genéticas do gene CFTR, para poder
identificar as variantes mais frequentes, as nativas, e contrastar com as que
foram relatadas em todo o mundo .
Palavras-chave:
Genética; variante; CFTR; NGS; Doença pulmonar.
Introducción
La fibrosis quística es
una enfermedad multisistémica considerada la enfermedad genética más común en
Europa con una incidencia de 1 por cada 2000 nacidos vivos, en Latinoamérica
se reporta una incidencia de 1 por cada 3500-8500 nacidos vivos, mientras que
en el Ecuador su incidencia es de 1 por cada 11.000 nacidos vivos, esta
enfermedad produce la obstrucción de los conductos pancreáticos y vías
respiratorias lo que conlleva en altos costos de tratamientos tanto para
quienes la padecen como para el estado.
Esta enfermedad es
producida por una mutación en el gen CFTR que es el encargado de la formación
del canal de cloro que es estimulado por AMP (adenosinmonofosfato) cíclico, con
ello este gen regula el flujo de agua y sodio además de regular diversos
canales de secreción en las células, una de las características principales de
estos pacientes es la excreción excesiva de cloruros en el sudor que se los
puede distinguir con una prueba denominada test de sudor.
La fibrosis quística es
una enfermedad progresiva, pero con medicamentos, una buena nutrición con
adición de grasas poliinsaturadas, ejercicios de respiración y ejercicio
físico, es posible retrasar las consecuencias de la mucosidad dura para los
diversos órganos del cuerpo.
Diversos autores mencionan
que el principal problema en el Ecuador es el desconocimiento de esta
enfermedad, tomando en consideración que clásicamente se conoce que es propia
de países europeos ha sido muy poco estudiada. Debido a la variedad genética del
gen CFTR causante de la fibrosis quística, los estudios deberían enfocarse en
analizar variantes genéticas que sean propias o nativas del país, ya que se han
demostrado que existen variantes propias de la población ecuatoriana que
deberían estudiarse a profundidad.
Actualmente el promedio
de vida en Norteamérica y Europa es de 38 años, en Latinoamérica de 20 años
mientras que en el Ecuador el promedio de vida es de 9.5 años lo que se ve
influenciado directamente por un diagnóstico tardío.
En el presente proyecto
de investigación el análisis de las bases de datos científicas permitirá
describir la relación entre fenotipo y genotipo de pacientes con FQ y permitirá
evidenciar la necesidad de estudios más profundos en la población ecuatoriana.
Materiales y métodos
Diseño y tipo de estudio
Se realizó una
investigación de diseño documental con carácter descriptivo.
Estrategia de búsqueda
Se realizó una búsqueda
bibliográfica en las bases de datos científicas PubMed, SciELO, Elsevier,
Google Scholar, Organización Panamericana de la Salud (OPS), Organización
Mundial de la Salud (OMS), Redalyc, Springer, libros, y reportes de salud. Se
utilizaron los términos MeSH: “fibrosis quística”, “CFTR”, “Genética”,
“secuenciamiento”, “Biología Molecular”. Se emplearon operadores booleanos
“and”, “or”.
Criterio de inclusión
Para la recolección de
información se incluyeron las siguientes tipologías: artículos a texto
completo, de revisión, originales, metanálisis y casos clínicos; también se
consultaron páginas oficiales de la OMS y OPS referentes a la temática de
interés, para el análisis y búsqueda de las variantes se utilizó CLINVAR y
REFSEQ, publicados en un periodo comprendido entre el año 2006 a 2022, en
idiomas inglés y español.
Criterio de exclusión
Se excluyeron artículos
no disponibles en versión completa, cartas al editor, opiniones, perspectivas,
guías, blogs, resúmenes o actas de congresos y simposios. También fueron
excluidos los artículos sobre la temática que estaban duplicados y realizados
en otras poblaciones diferentes a la seleccionada en este estudio. La
adecuación de los artículos seleccionados al tema del estudio, considerando los
criterios de inclusión, fue realizada por el autor de forma independiente, con
el fin de aumentar la fiabilidad y la seguridad del estudio.
Proceso de recolección de
datos
En la búsqueda inicial se
encontraron 88 artículos de las bases de datos antes mencionadas, y de acuerdo
al cumplimiento de los criterios de exclusión y sistematización se
seleccionaron 51 artículos. Una vez seleccionados los artículos, todos fueron
evaluados de manera independiente, se consignaron las características básicas
de publicación, las características de diseño de los estudios, los resultados y
sus conclusiones.
Síntesis de los
resultados
Una vez recopilada la
información se analizaron y consignaron el número de artículos incluidos, se
realizó el análisis respectivo y conclusiones del artículo de revisión
respondiendo a la pregunta de investigación, se detalla las manifestaciones
clínicas y las variantes genéticas reportadas en los últimos años
Resultados y discusión
De la búsqueda
bibliográfica realizada para llevar a cabo los objetivos propuestos de la
investigación, se seleccionaron 51 artículos de varios autores, para el primer
objetivo se escogieron un total de 6 investigaciones centradas en resultados
obtenidos en el Ecuador únicamente, los cuales contaron con la información
requerida para sustentar el estudio documental.
|
Referencia
|
Año del estudio
|
n
|
Variantes genéticas reportadas
|
Porcentaje
|
Clasificación internacional
|
|
(Flores
García, 2020)
|
2020
|
9
|
F508del
N1303K
H609R
G85E
Trp496Arg
c.2672del
L15P
|
22,22%
22,22%
16,66%
11,11%
11,11%
11,11%
5,55%
|
PATOGENICA
PATOGENICA
PATOGENICA
PATOGENICA
PATOGENICA
PATOGENICA
PATOGENICA
|
|
(Ruiz-Cabezas
et al., 2019)
|
2019
|
141
|
F508DEL
H609R
G85E
L15P
N1303K
Gly253Arg;Gly451Val
G542X
2804delA
|
24,7%
24,7%
11,1%
9,4%
4,1%
4,1%
2,3%
2,3%
|
PATOGENICA
PATOGENICA
PATOGENICA
PATOGENICA
PATOGENICA
INCIERTO(ALELO COMPLEJO)
PATOGENICO
PATOGENICO
|
|
(Ortiz
et al., 2017)
|
2017
|
48
|
F508del
H609R
G85E
G970S
W1098X
G330E
A455E
R1162X
N1303K
|
20.27%
18.92%
8.11%
4.05%
2.70%
2.70%
1.35%
1.35%
1.35%
|
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
|
|
(Mutación
CFTR H609R en pacientes ecuatorianos con fibrosis quística - ScienceDirect,
s. f.)
|
2009
|
6
|
H609R
G85E/G85E
G85E/S549R
|
66,66%
16,66%
16,66%
|
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
|
|
(Valle
et al., 2007)
|
2007
|
62
|
F508del
G85E
G542X
N1303K
G551D
R334W
|
37,1%
8,9%
2,4%
2,4%
1,6%
0,8%
|
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
|
|
(Giler,
2006)
|
2006
|
62
|
F508del
WT
G85E
G542X
G551D
R334W
N1303K
|
37.1%
46.8%
8.9%
2.4%
1.6
0.8
2.4
|
PATOGENICO
DESCONOCIDO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
PATOGENICO
|
Tabla 1
Variantes Genéticas reportadas en el Ecuador.
Análisis
La tabla 1 nos muestra
los resultados obtenidos por estudios previos en el Ecuador, se puede
evidenciar que la variante F508del es la más frecuente tal como se ha reportado
a nivel mundial con una prevalencia entre el 20 al 30% cifra relativamente baja
en comparación de los datos reportados en la literatura científica, llama la
atención que la variante H609R muestra una alta prevalencia en el Ecuador entre
el 20 a 25%, posterior tenemos las variantes G85E,N1303K, L15P que muestran una
prevalencia que oscila entre el 8 al 20%, cabe mencionar que en la primera
caracterización molecular realizada en el Ecuador las variantes de origen
desconocido para la época abarcaban el 46%.
Pilares clínicos que
permiten el hallazgo de fibrosis quística
|
Manifestaciones clínicas de la Fibrosis
Quística
|
|
Ref
|
Autor
|
Titulo
|
Año
|
País
|
Resultados
|
|
(Kelly
& Buxbaum, 2015)
|
Kelly y
col
|
Manifestaciones
gastrointestinales de la fibrosis quística
|
2015
|
Estados
Unidos
|
Pancreatitis
aguda y crónica, insuficiencia pancreática que conduce a la desnutrición. Las
complicaciones del tracto biliar incluyen cirrosis biliar focal y
colangiectasia.
|
|
(Darrah
et al., 2016)
|
Darrah y
col
|
Manifestaciones
tempranas de enfermedad pulmonar en ratones con fibrosis quística
|
2016
|
Estados
Unidos
|
Alteraciones
mecánicas, disminución de la distensibilidad pulmonar estática, aumento de
elastancia, amortiguación del tejido e incapacidad para expandir el compartimento
pulmonar
|
|
(Jensen
et al., 2017)
|
Jensen y
col
|
Retraso de
la fase del sueño en la fibrosis quística: una nueva manifestación potencial
de disfunción del regulador transmembrana de la fibrosis quística
|
2016
|
Estados
Unidos
|
La FQ se asocia
con retrasos en la fase del sueño consistentes con retrasos en la fase del
ritmo circadiano, debido a una manifestación primaria de la disfunción
del CFTR en el SNC
|
|
(Koh
et al., 2017)
|
Kho y col
|
Enfermedad
hepática por fibrosis quística del adulto: diagnóstico y caracterización de
una entidad infravalorada.
|
2017
|
Estados
Unidos
|
La enfermedad
hepática fibrosis quística (CFLD) de inicio en la edad adulta, ocurrió en una
mediana de edad de 37 años en pacientes que no tenían evidencia de CFLD
durante la infancia.
|
|
(Pawlaczyk-Kamieńska
et al., 2019)
|
Kamienska
y col
|
Manifestaciones
dentales y periodontales en pacientes con fibrosis quística - Una revisión
sistemática
|
2018
|
Polonia
|
Muestra defectos
de desarrollo más graves del esmalte en la dentición permanente en pacientes
con FQ, en comparación con controles sanos.
|
|
(Chávez,
2018)
|
Chavez y
col
|
Manifestaciones
respiratorias en la fibrosis quística.
|
2018
|
Madrid
|
Tos frecuente,
crónica y producción de esputo
Infecciones
respiratorias de repetición o persistentes, como bronquitis o neumonías,
congestiones nasales y sinusitis repetidas debidas a pólipos nasales
|
|
(Roehmel
et al., 2019)
|
Roehmel
|
Manifestaciones
clínicas y factores de riesgo de la artropatía en la fibrosis quística
|
2019
|
Alemania
|
29% de los
participantes habían experimentado síntomas como dolor articular e hinchazón,
afectando principalmente las articulaciones de pies y manos.
|
|
(J Burton
et al., 2021)
|
Burton y
col
|
Manifestaciones
gastrointestinales luminales de la fibrosis quística
|
2021
|
Estados
Unidos
|
Las
complicaciones en la luz gastrointestinal son diversas e incluyen síndrome de
obstrucción intestinal distal (DIOS), íleo meconial, intususcepción y
estreñimiento;
|
|
(Thavamani
et al., 2021)
|
Thavamani
y col
|
Impacto de
la microbiota intestinal alterada y sus metabolitos en la fibrosis quística
|
2021
|
Estados
Unidos
|
La exposición
antibióticos en edades tempranas en pacientes con FQ exacerba la alteración
de la composición microbiana. Principalmente de ps Aeruginosa y subtipos
|
|
(Rodríguez
Membrides et al., 2021)
|
Rodriguez
y col
|
Formas
atípicas de presentación de la fibrosis quística: edemas, anemia y lesiones
en la piel
|
2021
|
Cuba
|
Lactante
que presenta anemia, edema generalizado, lesiones en la piel
eritema-palpucostrosas y poca ganancia de peso, vómitos, Reflujo
gastroesofágico, ictericia agravada.
|
Tabla 2 Manifestaciones clínicas de la FQ
|
Diagnóstico molecular de la fibrosis Quística
|
|
Ref
|
Autor
|
Titulo
|
Año
|
País
|
Diagnóstico molecular
|
|
(Aquino et al., 2017)
|
Aquino y col
|
Frecuencia de las mutaciones más comunes del gen CFTR
en pacientes peruanos con fibrosis quística mediante la técnica ARMS-PCR
|
2017
|
Perú
|
La mutación p.Phe508del fue la más frecuente y se
encontró en 16 de un total de 72 alelos (22,2%), la mutación p.Gly542* en
cinco alelos (6,9%), y la mutación p.Arg1162* en un alelo (1,4%)
|
|
(Figueredo Lago et al., 2017)
|
Figueredo y col
|
Un método simple, rápido y económico para el escaneo
de mutaciones del gen CFTR
|
2017
|
Cuba
|
Los
investigadores realizaron el estudio de 60 muestras, para llevar a cabo el
estudio se utlizo PCR RT basado en sybergreen, Las mutaciones incluidas
fueron: R334W, I507del, F508del, 1717-1G > A, G542X, G551D, R553X, 1811 +
1,6KbA > G, 2183AA > G, 3120 + 1G > A, 3272-26A > G, R1162X,
W1282X y N1303K.
|
|
(Destouni et al., 2016)
|
Destouni y col
|
Análisis de fusión de alta resolución de una sola
célula: un método novedoso y genérico de diagnóstico genético previo a la implantación
(PGD) aplicado a la fibrosis quística (HRMA CF-PGD)
|
2015
|
Estados Unidos
|
En 15 ciclos clínicos de DGP, se lograron genotipos en
88/93 (94,6 %) muestras de
biopsia de
embriones , de las cuales 57/88 (64,8 %) se consideraron genéticamente
adecuadas para la transferencia
de embriones .
|
|
(Martínez, 2015)
|
Martinez y col
|
Detección de mutaciones en el gen cftr mediante la técnica
de rastreo de alta resolución hrm e identificación de las mismas por
secuenciación de nueva generación en el diagnóstico genético de la fibrosis
quística
|
2017
|
España
|
Los resultados de este trabajo indican que el HRM tiene
una sensibilidad cercana al 100% en la detección de mutaciones y
polimorfismos en el gen CFTR. Además la técnica de HRM es también más
sensible que los test comerciales.
|
|
(Lucarelli et al., 2017)
|
Lucarelli y col
|
Un nuevo panel de mutación de CFTR dirigido
basado en tecnología de secuenciación de última generación
|
2017
|
Italia
|
El ensayo 188-CF-NGS es un método
robusto, fácil de manejar y que permite la detección de aproximadamente el
95% de las mutaciones en la población italiana.
|
Tabla 3 Diagnóstico molecular de la
fibrosis Quística
|
Análisis de Laboratorio utilizados en el diagnóstico
de Fibrosis Quística
|
|
Análisis
|
Ref
|
Autor
|
Titulo
|
Año
|
Análisis de laboratorio
|
|
Test del sudor
|
(Gokdemir & Karadag, 2021)
|
Gokdemir y col
|
Pruebas del sudor y avances recientes
|
2020
|
Prueba de cloruro en sudor menor o igual a 30 mmol/L
significa que es poco probable que se desarrolle fibrosis quística.
Un resultado entre 30 a 59 mmol/L no brinda un
diagnóstico claro y se necesitan exámenes adicionales.
Si el resultado es de 60 mmol/L o mayor, se confirma
la FQ
|
|
Tripsina
inmunoreactiva (IRT)
|
(Arrudi-Moreno et al.,
2021)
|
Arrudi y col
|
Cribado neonatal de fibrosis
quística: análisis y diferencias de los niveles de tripsina inmunorreactiva
en recién nacidos con cribado positivo
|
2021
|
Altas concentraciones de IRT son sugestivas de
Fibrosis Quística. Factores como la edad al momento de la recolección y la
raza / etnia podrían afectar los valores de IRT.
|
|
Exámenes de laboratorio
|
(Comité Nacional de
Neumonología et al., 2021)
|
Comité nacional de neumologia
|
Guía para el diagnóstico y
tratamiento de pacientes con fibrosis quística. Actualización
|
2021
|
Grasa fecal
Panel metabólico completo
Panel metabólico básico
Hemograma
Glucosa
Hemoglobina glicosilada
Amilasa
Lipasa
|
|
Diferencia
de potencial nasal
|
(Domingo-Ribas &
Bosque-García, 2006)
|
Ribas y col
|
Prueba de la diferencia de potencial nasal para el
diagnóstico de la fibrosis quística
|
2016
|
Curva aplanada correspondiente a una persona sana
Gráfica con una curva típicamente característica de
fibrosis química.
|
|
Análisis
microbiológico
|
(Fernández Olmos & Fernández
Olmos, 2015)
|
Olmos y col
|
Primoconolización por
"Pseudomonas aeruginosa" en la colonización patogénica
broncopulmonar en fibrosis quística: diagnóstico por técnicas de
microbiología molecular,
|
2017
|
S. aureus fue el microorganismo más frecuente en
todos los periodos evaluados, P. aeruginosa también fue mayoritario, aunque
disminuyó progresivamente. H. influenzae fue el tercer microorganismo con un
incremento a lo largo de los años, seguido de S. pneumoniae y S. maltophilia.
|
Tabla 4 Análisis de laboratorio
utilizados en el diagnóstico de FQ
Relación Genotipo-
Fenotipo en pacientes con Fibrosis Quística.
Fenotipos clínicos más
representativos reportados en la literatura científica en relación a la
variante patogénica reportada
|
Variante Genética
|
Ref
|
Autor
|
Titulo
|
Año
|
Fenotipo Clínico
|
|
F508DEL
|
(Morales
de Machín et al., 2016)
|
Machin y col
|
Identificación de la mutación ΔF508
en afectados con íleo meconial
|
2016
|
Anormalidad de la curvatura de la
columna vertebral
Fístula traqueoesofágica
Hipocalcemia
clinodactilia
Fisura palpebral corta
Trastorno neurológico
Discapacidad intelectual
Asimetría de miembros inferiores
Fotofobia
vómitos
|
|
N1303K
|
(DeStefano
et al., 2018)
|
DeEstefano y col
|
Caracterización fisiológica y
farmacológica del CFTR mutante N1303K
|
2018
|
Anormalidad del oído
Anormalidad del páncreas
Infecciones recurrentes
Retraso moderado del desarrollo global
Prognatia mandibular
|
|
H609R
|
(Ortiz
et al., 2017)
|
Ortiz y col
|
Espectro de mutaciones del gen CFTR en
pacientes ecuatorianos con fibrosis quística: el segundo reporte de la
mutación p.H609R
|
2019
|
Insuficiencia pancreática
FEV1,(volumen espiratorio forzado)
Colonización por psudomonas aeruginosas
Cloro en sudor mayor a 60 mEq/L
|
|
L15P
|
(Sosnay
et al., 2013)
|
Sosnay y col
|
Definición de la responsabilidad de la
enfermedad de las variantes en el gen regulador de la conductancia
transmembrana de la fibrosis quística
|
2013
|
Problemas respiratorios
Dolor abdominal recurrente
Retardo del crecimiento
|
|
G85E
|
(Seoane
et al., 2019)
|
Martinez y col
|
Frecuencia de las mutaciones G85E y
V754M en pacientes con diagnóstico clínico de fibrosis quística
|
2017
|
Problemas pulmonares
Tos con expectoración
Dolores abdominales
|
|
c.3484C>T
|
(Sorio
et al., 2011)
|
Sorio y col
|
La expresión y función defectuosas de
CFTR son detectables en los monocitos sanguíneos: desarrollo de un nuevo
análisis de sangre para la fibrosis quística
|
2011
|
Bronquiectasias (presente)
Pubertad retrasada (presente)
Diabetes mellitus (presente ) Retraso
en el crecimiento (presente)
Malabsorción
de grasa (presente)
|
|
R553X
|
(Li
et al., 2019)
|
Li y col
|
Insuficiencia hepática en un niño con
fibrosis quística china con mutación homocigótica R553X
|
2019
|
Síncope
Mialgia
Deficiencia de vitamina K
Asma
Colitis
Fácil fatigabilidad
Colitis ulcerosa
Esofagitis
Artralgia
Infecciones recurrentes
|
|
3120+1G>A
|
(Masekela
et al., 2013)
|
Masekela y col
|
Expresión fenotípica de la mutación
3120+1G>A en niños no caucásicos con fibrosis quística en Sudáfrica
|
2013
|
Retraso en el crecimiento y un
diagnóstico de desnutrición proteico-energética (kwashiorkor)
insuficiencia pancreática severa y
síntomas respiratorios con un patrón clínico severo que conduce a la muerte
precoz
|
|
R334W
|
(Cystic
Fibrosis: Clinical profile of 10 patients with R334W mutation compared
to ?F508 homozigoty | European Respiratory Society, s. f.)
|
Moura y col
|
Fibrosis Quística: Perfil clínico de 10
pacientes con mutación R334W comparados con homocigotos F508
|
2020
|
Insuficiencia pancreática. 3/10
Colonización PA ocurrió en 7/10
casos.
Se sometieron a un trasplante de pulmón
3/10
|
|
R1162X
|
ACMG
Laboratory Quality Assurance Committee et al., 2015)
|
Richards y col
|
Estándares y pautas para la
interpretación de variantes de secuencia: una recomendación de consenso
conjunto del Colegio Estadounidense de Genética Médica y Genómica y la
Asociación de Patología Molecular
|
2015
|
Atrofia muscular generalizada de las
extremidades (presente)
Anemia por deficiencia de hierro (presente)
Neumonía recurrente (presente)
Bronquiectasia (presente)
Discinesia ciliar primaria (presente)
Neumonía recurrente (presente)
|
Tabla 2Fenotipos
Clínicos
Discusión
La fibrosis Quística es
considerada una de las enfermedades genéticas más comunes en la población y es
ampliamente descrita en la literatura científica siendo el gen CFTR el primer
gen humano identificado (Ortigosa,
2007), sin embargo, en Ecuador los estudios acerca de esta
enfermedad son escasos y su diagnóstico tardío, lo que se evidencia en su
prevalencia que no ha cambiado desde el 2006 y la relación con países de la
región.
El objetivo principal de
esta investigación fue llevar a cabo una investigación documental bibliográfica
con el fin de describir la relación entre la características clínicas y
moleculares de las variantes del gen CFTR en pacientes con fibrosis quística.
El objetivo se cumplió utilizando las bases científicas disponibles y de mayor
relevancia a nivel mundial, para los resultados se utilizaron investigaciones y
reportes centrados únicamente en la población ecuatoriana.
Describe las variantes
reportadas en los estudios anteriormente descritos en la población ecuatoriana
únicamente, se seleccionaron aquellas que mostraron un mayor porcentaje de
evidencia y que se reportaron como patológicas. Se pudo evidenciar que la
variante F508del es la predominante en la población ecuatoriana con una
prevalencia que oscila entre el 20 al 30%, Aquino y col (Aquino
et al., 2017) determinaron que la variante f508del
tiene una prevalencia de 22% en la población peruana mientra que Reppeto y col.
(Repetto
L et al., 2001) en su estudio en población chilena
la frecuencia es de 40%, aquella que difiere con la reportada en nuestro país,
llama la atención la aparición de la variante H609R misma que fue reportada por
primera ocasión en pacientes ecuatorianos en 2009 por Moya y col. (Moya-Quiles
et al., 2009) y que actualmente se manifiesta en
un alto porcentaje alcanzando una prevalencia que oscila entre 20 al 25% dicha
variante se la debe tomar muy en cuenta ya que podría tratarse de una mutación
nativa o propia de la población ecuatoriana, resaltan también las variantes
G85E, G970S, W1098X, G330E, A455E, R1162X, N1303K en una proporción del 2 al
20%.
En relación a las
manifestaciones clínicas las pulmonares ocupan el primer lugar seguido de las
gastrointestinales y las hepáticas, existe una estrecha correlación entre el
tipo de mutación y el grado de falla del CFTR y por lo tanto de las
manifestaciones clínicas. Las mutaciones de clases 1, 2 y 3 generan niveles
marcadamente bajos de CFTR, como ocurre en las F508, G542X y G551D, las que
presentan severo y precoz compromiso respiratorio, acompañado de insuficiencia
pancreática con malnutrición y sobrevida más corta. Mutaciones que permiten
alguna producción de CFTR funcionante generan fenotipos más discretos, con
compromiso respiratorio más leve y más tardío, con suficiencia pancreática y
mayor sobrevida; es el caso de mutaciones como R117H-5T y R347P. Algunas
mutaciones generan sólo infertilidad en varones, sin otro tipo de
manifestación, como ocurre en la R117H-7T, que se descubre en el estudio de
infertilidad y azooespermia descrito por Aguilar y col.(Piña-Aguilar
et al., 2013). La presencia de 2 mutaciones
severas (aunque los 2 alelos tengan mutaciones diferentes) generan fenotipos
severos. La presencia de un alelo con una mutación discreta (aunque el otro
alelo sea severo) genera fenotipos más leves (O
et al., 2016).
Los fenotipos (rasgos
físicos) que resaltan para las variantes genéticas reportadas anteriormente son
muy variados partiendo desde problemas respiratorios, trastornos pancreáticos,
problemas intestinales, genitourinarios, problemas conductuales y neurológicos,
de todos los síntomas analizados, sólo la función pancreática se relaciona
directamente con el genotipo de los pacientes. En general, los pacientes con IP
son homocigotos o heterocigotos compuestos para dos mutaciones graves, mientras
que los pacientes con SP son homocigotos o heterocigotos compuestos con al
menos una mutación con función residual. Como en todas las enfermedades
recesivas, las mutaciones leves son dominantes sobre las graves
Cabe mencionar la
importancia de identificar la variante causante de la enfermedad ya que se han
desarrollado fármacos para tratar esta enfermedad tales como el ivacaftor,
mismo que actúa directamente sobre la variante F508del y que de probarse su
efectividad sería inútil para la diversa gama de variantes.
Uno de los objetivos de
la investigación fue describir los pilares clínicos y de laboratorio para el
identificación eficaz de Fibrosis Quística, se analizó la literatura
científica, logrando identificarlos y esquematizarlos, por lo cual se utilizó
un diagrama diagnostico que parte básicamente desde una correcta anamnesis y
observación de rasgos compatibles con la enfermedad o de una prueba de TIR
positiva (tripsinógeno inmunoreactivo) realizada principalmente en países
desarrollados durante el screening neonatal y que lastimosamente no se
encuentra disponible en nuestro medio, de detectarse alguna anormalidad se
procede con el test de cloruros o mejor conocido como test del sudor, un
resultado positivo mayor a 60 mmol/L se considera como confirmatorio de FQ
mientras que un resultado dudoso 30-59 mmol/L se recomienda repetir. La
siguiente etapa son las pruebas moleculares, en las cuales si una prueba
genética el resultado obtenido es 2 mutaciones tenemos la confirmación de FQ.
La investigación ha
permitido dilucidar la necesidad de crear paneles genéticos de las variantes
propias de la población ecuatoriana, las mismas contribuirían con diagnósticos
más eficaces, cabe mencionar la necesidad de inversión por parte de entidades
gubernamentales ya que los estudios genéticos solo se encuentran disponibles en
los laboratorio privados y con costes elevados que en ciertas circunstancias
son difíciles de costear por quienes adolecen este tipo de enfermedades raras o
huérfanas
Una vez analizados los
datos de esta investigación, permitieron corroborar la importancia de los
estudios de laboratorio para la confirmación de Fibrosis Quística, salta a la
luz la importancia de realizar estudios poblacionales de campo, estudiar las
variantes genéticas de la población ecuatoriana y determinar aquellas variantes
predominantes en los ecuatorianos.
Conclusiones
La variante F508del es la mutación
más frecuente en la población ecuatoriana seguida por la H609 y en menor
proporción por las variantes G85E, G970S, W1098X, G330E, A455E, R1162X, N1303K;
Las manifestaciones clínicas más relevantes son las respiratorias y
pancreáticas ya que se presentan en la mayoría de los pacientes y son la causa
principal de muerte de los pacientes afectados.
Los pilares diagnósticos
(manifestaciones clínicas, prueba de TIR, Test del sudor y análisis genético)
son pieza clave en la detección de la enfermedad, adicionalmente son usadas
pruebas complementarias como el DPN (diferencia potencial nasal), pruebas de
imagen y análisis de laboratorio para evaluar la situación actual del paciente.
Los pilares diagnósticos
perfectamente articulados entre sí, son la base fundamental para la
identificación de la FQ, la relación fenotipo (rasgos observables) frente al
genotipo (información genética) han permitido la identificación de mutaciones
que resultan en manifestaciones más severas de la enfermedad como la F508del y
la G542X y mutaciones como la R334W Y R117H qe se asocian con manifestaciones
leves y mejor pronostico.
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